Durante varias décadas el estudio del cromosoma de AS no reveló ninguna anormalidad pero, con el desarrollo de nuevos métodos de análisis, se encontró, en el cromosoma 15, que faltaba un área muy pequeña . Los más recientes métodos de análisis moleculares demuestran que existe una deleción en aproximadamente 70% de individuos con AS. El área anulada, aunque sumamente pequeña, es realmente bastante grande cuando se analiza a nivel molecular. Se cree que tiene casi 3.5 millones de moléculas de longitud, bastante distancia como para contener muchos genes.
La región anulada en el cromosoma 15 se sabe que contiene genes que están activados o desactivados dependiendo del origen materno o paterno del cromosoma (el cromosoma 15 heredado de la madre tiene el gen activado pero el mismo gen heredado del padre está desactivado). Dado que las delecciones vistas en AS sólo ocurren en el cromosoma 15 heredado de la madre, se cree que el gen sólo se activa en el cromosoma materno. Ningún gene/s AS ha sido aislado todavía aunque esto puede ocurrir pronto. La deleción en genes que están activados y que son de origen paterno se sabe que causan otro desorden de retraso mental conocido como el síndrome de Prader-Willi (PWS). Los gene/s de PWS realmente se localizan cerca del gen AS, pero son diferentes.
Después del descubrimiento de la deleción en el cromosoma han sido descubiertos otros casos raros de AS. Estos casos eran debidos a que el niño tenía los dos cromosomas 15 heredados del padre, y se les ha dado el nombre de Uniparental Disomía (UPD). En estos casos no existe deleción pero el chico ha perdido el gen AS activado ya que los cromosomas 15 heredados del padre sólo tienen genes no activados.

Además, hay también algunas familias que tienen dos o más hijos con AS. En muchas de estas familias se ha visto que los niños AS siempre heredaban el mismo cromosoma 15 de la madre pero heredaban diferente cromosoma 15 del padre indicando esto que el cromosoma materno heredado puede tener una mutación en él. Han sido identificados dos mecanismos genéticos a través de los cuales el gen AS puede ser heredado de la madre: Mutaciones en la región del centro de control de 'Imprinting' (lugar donde se activan los genes maternos) y mutaciones en el supuesto gen AS el cual ha sido denominado como 'ubiquitin-protein ligase E3A (UBE3A)'.18,19 El gen UBE3A se cree que es el causante de AS, y todos los otros mecanismos genéticos que están asociados con AS (ver más abajo), aparecen como consecuencia de que ese gen no esté activado o no esté presente. UBE3A es un componente enzimático de un sistema de degradación de una compleja proteína llamado 'the ubiquitin-proteasome pathway'.20 This pathway (camino) esta situado en el citoplasma de todas las células. Este camino implica la actividad de una pequeña molécula proteínica, 'ubiquitin', que se puede unir a otras proteínas causando de este modo su degradación. No obstante, por el momento, no sabemos a que proteínas del cerebro degrada la encima UBE3A.
Se sabe también que hay una región en el cromosoma 15 que puede controlar la activación o desactivación de la acción del gen UBE3A. Esta región de control se denomina 'Imprinting Center' (IC) y se han identificado pequeñas mutaciones en este área que pueden causar AS.21 El IC parece ser capaz de ejercer su efecto en UBE3A desde una localización lejana pero no se sabe todavía como se produce este mecanismo de actuación.
Todos estos descubrimientos han llevado a saber que existen varios 'tipos' de mecanismos genéticos que producen AS y todos, generalmente, conducen a las típicas características clínicas observadas en AS, no obstante se pueden producir pequeñas diferencias entre distintos grupos. Estos mecanismos se describen en el diagrama de arriba.